（通讯员 姜威）近日，国际学术期刊《Nucleic Acids Research》在线报道了动科动医学院左波教授团队题为“Long noncoding RNAlncMREFpromotes myogenic differentiation and muscle regeneration by interacting with the Smarca5/p300 complex”的最新研究成果。该研究在猪、小鼠和人中鉴定并命名了一个新的肌肉再生增强因子—lncMREF，其能够与染色质重塑因子Smarca5结合，通过提高染色质可及性促进组蛋白乙酰化转移酶p300/CBP在肌细胞分化基因调控区域富集，增加这些区域H3K27ac修饰水平，进而促进了成肌分化基因表达及肌肉再生能力。这一研究揭示了一种肌肉再生过程中lncRNA介导的时空特异性调控机制，为深入解析肌肉生长发育调控网络提供了新的理论依据。
骨骼肌是农业动物产肉性状的主要组织来源，同时也是动物机体的主要运动器官，深入解析骨骼肌生长发育的调控网络对于提高农业动物产肉性能以及治疗肌肉损伤等相关疾病具有重要的理论和应用价值。出生后骨骼肌在受伤或其他外部刺激情况下具有显著的再生能力，其再生过程主要包括位于肌纤维基底层的肌肉干细胞（骨骼肌卫星细胞）的激活、增殖和分化，融合成多核肌管，最终生成成熟肌纤维并恢复其收缩性，这一过程受到基因、微环境、表观修饰等多因素的调控。长链非编码RNA（lncRNA）在肌肉生长发育中发挥着精细且复杂的调控功能，目前在多个物种肌肉中已经鉴定了上万条lncRNA，但绝大多数功能及其调控机制并不清楚。
该研究团队基于前期鉴定的受生肌决定因子（MyoD）调控的差异表达lncRNA数据（SciRep，2017），通过生物信息学分析并试验验证了一个在骨骼肌卫星细胞静息期低表达，在激活与分化期显著上调表达的lncRNA，根据功能将其命名为lncMREF（lncRNAMuscleRegenerationEnhancementFactor），该基因在猪、小鼠和人中具有基因组转录位置、细胞核定位、功能和作用机制保守性。通过细胞和活体水平功能研究，鉴定了小鼠、猪和人lncMREF具有促进肌细胞分化和肌肉再生功能。研究团队利用RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq等组学方法以及RNApulldown、RNA EMSA、Co-IP、GSTpulldown等技术进一步阐明了lncMREF与Smarca5/p300复合体互作促进成肌分化和肌肉再生的分子机制。lncMREF在细胞核内可与染色质重塑因子Smarca5直接结合，其Smarca5结合位点在小鼠、猪和人中高度保守。当骨骼肌卫星细胞处于静息状态时，lncMREF和Smarca5基因表达水平非常低，两者不能发生互作；当骨骼肌卫星细胞被激活并开始分化时，lncMREF和Smarca5基因表达水平显著上调，Smarca5蛋白被lncMREF招募至肌细胞分化基因调控区域，增强了这些区域的染色质可及性，导致靶区域p300/CBP富集和H3K27ac修饰水平上升，从而促进了成肌分化基因表达和肌肉再生能力。该研究结果揭示了lncRNA、Smarca5与p300/CBP等多种分子互作特异性调控肌肉生长发育的新机制。
近年来该团队在肌肉生长发育新功能基因挖掘及其机制解析等方面取得了较系统的研究进展，鉴定了多个在猪、小鼠和人中功能和作用机制保守的新lncRNA，如：SYISL（PNAS，2018；J Cachexia Sarcopenia Muscle，2022）、lncMGPF（J Cachexia Sarcopenia Muscle，2020）等；在此基础上发现了猪lncMGPF基因内SNP可通过调控自身RNA稳定性显著影响猪眼肌面积等产肉性状（Front Cell Dev Biol，2021），为猪重要经济性状功能SNP位点鉴定提供了新思路。本研究是该团队在新功能基因鉴定方面的又一重要进展，将为猪产肉性状分子调控与遗传改良提供新靶标。
动科动医学院博士后吕威和博士研究生姜威为该论文的共同第一作者，左波教授为论文通讯作者，赵书红教授为研究提供了指导与支持。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、湖北省科技计划、博士后基金等项目资助。
文章链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac854/6749547#
审核人：左波